17 грудня 1890 року народився в м. Новий Маргелан (нині – Фергана, Республіка Узбекистан) у сім′ї київського лікаря Миколи Африкановича Кулєшова, засланого у Середню Азію за революційну діяльність.
Після смерті батька у 1892 році Микола з мамою повертається до Києва. Навчається в П′ятій Київській гімназії, через скрутне становище заробляє уроками. Закінчивши гімназію з золотою медаллю, поза конкурсом у 1909 році вступає на сільськогосподарське відділення Київського політехнічного інституту.
Узимку 1913–1914 років Микола Кулєшов проходив стажування у Московському сільськогосподарському інституті та Бюро з прикладної ботаніки в Санкт-Петербурзі, де вперше познайомився із знаменитим ученим-генетиком Миколою Вавіловим. Ця зустріч поклала початок їхній подальшій співпраці.
У 1915 році Кулєшова запрошують працювати на Харківській селекційній станції, а в 1920-му він очолює Центральну контрольно-насіннєву станцію Наркомзему УСРР. З цього часу вчений повністю присвятив себе контрольно-насіннєвій справі і керував її створенням і організацією не лише в Україні, але й у всьому СРСР. Все життя він вивчав питання систематики, екології, біології, агротехніки культурних рослин, зокрема кукурудзи й пшениці; розробляв методи і принципи оцінювання посівів, якостей насіння зернових культур. Відвідував Голландію, Данію, Швецію, Німеччину, Польщу, переймаючи їхній досвід. контрольно-насіннєвої справи.
У березні 1933 року, під час Голодомору, Миколу Кулєшова було заарештовано за сфабрикованим обвинуваченням ОГПУ за участь у вигаданій «Трудовій селянській партії». Після звільнення в листопаді 1933 року його вислали до Іркутська, де призначають керівником наукової групи контрольно-насіннєвої лабораторії. У жовтні 1934 року Кулєшов очолює кафедру рослинництва Східносибірського (Іркутського) сільськогосподарського інституту, а 28 червня 1938 року його затверджують у званні професора.
Наступного ж дня його обвинувачують в саботажі і знову заарештовують. Лише щасливий випадок – звільнення частини ув′язнених після зміщення Єжова з поста голови НКВД – рятує йому життя цього разу. Випущений у 1939 році з іркутської в′язниці, вчений переїздить до Омська, де по травень 1945 року керує кафедрою рослинництва Омського сільськогосподарського інституту.
У червні 1945 року Микола Кулєшов повернувся до Харкова. У 1948 році його обирають членом–кореспондентом АН УРСР, а в 1951-му – дійсним її членом.
Мав широку ерудицію, вільно володів англійською, німецькою, французькою, італійською мовами (не рахуючи латині та древньогрецької). Під час ув′язнення в одиночній камері ленінградської тюрми «Крести» написав поему «Бібі–ханим» та вірші.
Помер Микола Кулєшов 19 січня 1968 року, похований у Харкові.
